Ο Ι. Ναός του Αγίου Δημητρίου χτίστηκε στα μέσα του 5ου αιώνα (413), πάνω στον τόπο του μαρτυρίου του Αγίου, από τον έπαρχο του Ιλλυρικού Λεόντιο, ο οποίος θεραπεύτηκε από ανίατη ασθένεια. Στο χώρο αυτό βρισκόταν το «στάδιο» όπου γίνονταν μονομαχικοί αγώνες. Σ’ αυτό το στάδιο μονομάχησε ο πιστός μαθητής του Αγίου Δημητρίου, Νέστορας, και κατατρόπωσε τον Λυαίο. Ολόκληρο το ισόγειο συγκρότημα του αρχαίου λουτρού, όπου ήταν φυλακισμένος ο Άγιος, διατηρήθηκε και διασκευάσθηκε σε κρύπτη του ναού, η οποία έγινε για αιώνες και παραμένει κέντρο λατρείας.
Ο αρχιτεκτονικός ρυθμός του ναού είναι πεντάκλιτη βασιλική με εγκάρσιο (κάθετο) κλίτος, διπλά υπερώα (γυναικωνίτες) και μακρές διπλές κιονοστοιχείες. Στην πορεία του χρόνου υπέστη δύο φορές καταστροφή, σε μεγάλο μέρος, από πυρκαγιά τον 7ο αιώνα (μεταξύ 629 και 639) και στις 5 και 6 Αυγούστου το 1917. Επίσης υπέστη πολλές καταστροφές και λεηλασίες κατά την άλωση της Θεσσαλονίκης από τους Σαρακηνούς το 904 και από τους Νορμανδούς το 1118. Το διάστημα 1493-1912 μετατράπηκε σε τζάμι από τους Τούρκους. Η μεγάλη πυρκαγιά του 1917 μετέβαλε σχεδόν σε ερείπια τον ιστορικό Ναό και οι αναστηλωτικές εργασίες που τον αποκατέστησαν στην αρχική του μορφή διήρκησαν έως το 1948. Από τότε λειτουργεί κανονικά και αποτελεί ως μνημείο τέχνης ένα από τα πλέον υπέροχα χριστιανικά μνημεία της ελληνικής ανατολής.