Από τα τέλη του 13ου αιώνα στη θέση του σημερινού Μητροπολιτικού Ναού, του Αγίου Γρηγορίου Παλαμά, βρίσκονταν μία μεγάλη τρίκλιτη, ξυλόστεγη βασιλική αφιερωμένη στη Θεοτόκο αρχικά και στον Άγιο Δημήτριο αργότερα. Στο τέλος του 16ου αιώνα ο ναός αυτός καθιερώθηκε ως ο Μητροπολιτικός Ναός της Θεσσαλονίκης και διατηρήθηκε στην αρχική του μορφή μέχρι και το 1890, οπότε και καταστράφηκε από πυρκαγιά, που έγινε στην πόλη. Δείτε απευθείας το Αρχιερατικό Συλλείτουργο:
Ένα χρόνο αργότερα με σχέδια του Γερμανού αρχιτέκτονα Ε. Τσίλλερ, καθηγητή του πολυτεχνείου Αθηνών, θεμελιώθηκε ο σημερινός Ιερός Ναός με βάση το βυζαντινό οκταγωνικό τύπο. Ο κύριος Ιερός Ναός έχει σχήμα σταυρού. Οι βυζαντινές καταβολές του τύπου του Ιερού Ναού με τα νεοκλασσικά στοιχεία του δίνουν ένα προσωπικό χαρακτήρα στο μνημείο.
Μέσα στον Ιερό Ναό, αριστερά της εισόδου φυλάσσεται το Ιερό λείψανο του Αγίου Γρηγορίου Παλαμά, στη μνήμη του οποίου είναι αφιερωμένος ο Ιερός Ναός.
Ο Άγιος Γρηγόριος στη Θεσσαλονίκη φθάνει το 1325 με άλλους 12 μοναχούς. Χειροτονείται ιερέας και αναχωρεί για έρημο τόπο κοντά στη Βέροια. Επιστρέφει και πάλι, αργότερα, στο Άγιον Όρος για να συγκρουσθεί με τις μη ορθόδοξες ιδέες του Βαρλαάμ του Καλαβρού και εκφράζει την πνευματική εμπειρία της Ορθόδοξης Εκκλησίας περί των ακτίστων ενεργειών του Θεού. Οι ενέργειες αυτές αγιάζουν τον άνθρωπο, που ζει με απλότητα, μετάνοια και ταπείνωση, ασκούμενος διαρκώς και μετέχων στα σωστικά μυστήρια της ιεράς εξομολογήσεως και της Θείας Ευχαριστίας.
Το 1346 ο Άγιος χειροτονείται Αρχιεπίσκοπος Θεσσαλονίκης, ποιμαίνει και αναγεννά πνευματικά την πόλη.
Κοιμήθηκε το Νοέμβριο του 1359 και ενταφιάσθηκε στον Ιερό καθεδρικό Ναό της Αγίας Σοφίας.
Με συνοδική πράξη του Οικομενικού Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως, η πρώτη που εκδόθηκε μέχρι τότε, ανακηρύσσεται και επίσημα Άγιος της Εκκλησίας μας, δέκα χρόνια μετά την κοίμησή του.