Η μαρτυρία περί της πρώτης εμφανίσεώς του στο προσκήνιο της ιστορίας, λίγο μετά το έτος 357 μ.Χ., τον καταδεικνύει ως αντίπαλο των αιρετικών Ομοιουσιανών και οπαδό του Επισκόπου Καισαρείας της Παλαιστίνης Ακακίου, ο οποίος δια Συνόδου, το έτος 358 μ.Χ., εκλέγει τον Άγιο Μελέτιο ως Επίσκοπο Σεβαστείας. Λόγω όμως της σφοδράς αντιδράσεως των οπαδών του προηγουμένου Επισκόπου Σεβαστείας Ευσταθίου, παραιτείται και μεταβαίνει στη Βέροια της Συρίας. Το 360 μ.Χ. εκλέγεται Πατριάρχης Αντιοχείας, μετατεθέντος του Πατριάρχου Ευδοξίου στον πατριαρχικό θρόνο της Κωνσταντινουπόλεως. Όταν ο Άγιος έφθασε στην Αντιόχεια, όλοι οι πιστοί βγήκαν στους δρόμους, για να τον υποδεχθούν και να λάβουν την ευλογία του. Στη νέα του όμως έδρα ο άγιος Μελέτιος παρέμεινε ένα μόνο μήνα, αφού οι αιρετικοί Αρειανοί έπεισαν τον αυτοκράτορα Κωνστάντιο (337 – 361 μ.Χ.) να τον εξορίσει στην Αρμενία και να εκλέξει στη θέση του τον παλαιό συνεργάτη του Αρείου Ευζώιο. Τα ορθόδοξα φρονήματα του Αγίου, ως και η εξορία του και η αντικατάστασή του, συνετέλεσαν στη δημιουργία μεγάλης παρατάξεως των οπαδών του, που ονομάσθηκαν «Μελετιανοί». Ο άγιος Ιωάννης ο Χρυσόστομος εξαίρει τα αποτελέσματα της επιδράσεως του αγίου Μελετίου στους πιστούς της Αντιόχειας σε τόσο λίγο χρονικό διάστημα. Και αναφέρει χαρακτηριστικά ότι ο άγιος Μελέτιος εθεμελίωσε τόσο και ενέβαλε τέτοιο ζήλο για την πίστη στους Χριστιανούς, ώστε, παρά τις αιρετικές δοξασίες και τις δυσκολίες που αντιμετώπισαν αργότερα, η διδασκαλία του παρέμεινε άσειστη. Επίσης, ο ιερός Χρυσόστομος διηγείται το ακόλουθο επεισόδιο, το οποίο συνέβη κατά την απομάκρυνση του Αγίου από την Αντιόχεια: ο διοικητής της πόλεως οδηγούσε έξω από την Αντιόχεια με άμαξα τον Άγιο, για να τον θέσει στον δρόμο της εξορίας. Τα πλήθη των ορθοδόξων το επληροφορήθηκαν και αμέσως έτρεξαν, για να ζητήσουν την ευχή του. Στη θέα όμως του διοικητού τόσο πολύ αγανάκτησαν για την άδικη εξορία του Αγίου, ώστε άρχισαν να λιθοβολούν τον αντιπρόσωπο του αυτοκράτορος. Και τότε ο Άγιος Μελέτιος, επειδή δεν μπορούσε να εμποδίσει με λόγια την παραφορά του λαού, εσηκώθηκε και επροστάτευσε με το σώμα του το διώκτη του.
Η εξορία του Αγίου ετερματίσθηκε στις αρχές του έτους 362 μ.Χ. δια του διατάγματος του νέου αυτοκράτορος Ιουλιανού του Παραβάτου (361 – 363 μ.Χ.) περί θρησκευτικής ελευθερίας όλων των υπηκόων. Ο Άγιος εξορίσθηκε και πάλι την άνοιξη του 365 μ.Χ. και το 371 μ.Χ. από τον αυτοκράτορα Ουάλη (364 – 378 μ.Χ.) στην περιοχή Γήτασα της Αρμενίας, κοντά στα σύνορα της Καππαδοκίας, και είχε συχνή επαφή και επικοινωνία με τον Μέγα Βασίλειο. Επανήλθε στην Αντιόχεια το έτος 379 μ.Χ. Αμέσως συνεκάλεσε Σύνοδο, η οποία ομολογούσε την πίστη στις αποφάσεις της Α΄ Οικουμενικής Συνόδου και κατεδίκασε όλες τις αιρέσεις.
Όταν ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος ο Μέγας (379 – 395 μ.Χ.) συνεκάλεσε στην Κωνσταντινούπολη το 381 μ.Χ. τη Β΄ Οικουμενική Σύνοδο, ο Άγιος Μελέτιος εκλήθηκε να λάβει μέρος στη Σύνοδο και μάλιστα ως πρόεδρος αυτής. Δυστυχώς, ο Άγιος εκοιμήθηκε λόγω ασθενείας, πριν ολοκληρωθούν οι εργασίες της Συνόδου. Στην κηδεία συμμετείχε και ο αυτοκράτορας, τον δε επικήδειο εξεφώνησε ο Άγιος Γρηγόριος ο Νύσσης (βλέπε 10 Ιανουαρίου), ο οποίος ομίλησε για τον απορφανισμό της Εκκλησίας της Αντιοχείας, της Συνόδου και ολόκληρης της Ανατολής, για την γλυκύτητα και την υπομονή του Αγίου Μελετίου, ως και για τους διωγμούς τους οποίους υπέστη.
Το ιερό λείψανό του μεταφέρθηκε αργότερα με μεγάλη πομπή στην Αντιόχεια και εναπετέθη στον τάφο του Αγίου Μάρτυρος Βαβύλα, Επισκόπου Αντιοχείας (βλέπε 4 Σεπτεμβρίου), στον ομώνυμο ναό.